Універсальний маркер? Біологічний вік та як його вимірюють

22 липня, 01:40
Олександр Коляда: «Десятиліттями ті, хто займається продовженням життя в наукових лабораторіях, гналися за таблеткою від старості» (Фото:alexraths/Depositphotos)

Олександр Коляда: «Десятиліттями ті, хто займається продовженням життя в наукових лабораторіях, гналися за таблеткою від старості» (Фото:alexraths/Depositphotos)

Найцікавіше те, що відкриття епігенетичного годинника продовжує й досі відбуватися на наших очах

Десятиліттями ті, хто займається продовженням життя не з прилавків магазинів БАДів, а в наукових лабораторіях, гналися за таблеткою. Від старості, звичайно. Але не завжди таблеткою — іноді її образ представлявся у вигляді шприца, вірусу, нафаршированого генами, пересадки частини мозку або переливання крові молодших і зухваліших. Напевно думали і про клізми з чимось дуже перспективним для уповільнення старіння. І якщо ви сумніваєтеся, що науковці тестують усілякі клізми на мишах, то не сумнівайтеся. Інструкція з мишачих клізм дуже докладно описана в літературі.

Відео дня

Але через якийсь час стало зрозуміло, що навіть якщо ми старіння сповільнимо, то як зможемо поміряти, чи воно дійсно сповільнилося? Ну припустімо якихось гормонів стане більше, якихось бляшок у судинах — менше. Але це гормони і бляшки, а не саме старіння.

Старіння завжди надійно було вимірювати за кількістю убитих ним в експерименті тварин. Річ у тому, що померти від якогось нещастя може навіть молодий та новонароджений. А ось той загадковий факт, що з віком ймовірність померти збільшується, і є суттю старіння. Тобто, коли вам кажуть, що ви постаріли, це ніяк не стосується ваших кіл під очима та зморшок на лобі — нічого такого. Це вам просто кажуть, що ваш ризик померти цього року вже не 1%, а 2%. Подумаєш.

Але так вимірювати швидкість старіння надто довго. Миші живуть по 2 роки, мавпи по 30, а люди ще довше. Найбезглуздіша смерть — це смерть в очікуванні завершення свого ж експерименту з продовження життя. Хотілося б якось за рік-два все закінчити, дисертацію здати і у відпустку поїхати, а не чекати на результати дослідження, яке продовжуватимуть ще твої діти.

Все корисне — корисне, а все шкідливе — шкідливе

Для цього вчені постійно шукали, що б таке можна було б у мишей та людей виміряти, щоб ще за життя і піддослідних, і експериментаторів визначити швидкість старіння або швидкість його уповільнення.

Спочатку для цього використовували всілякі штуки, які можна поміряти, не влазячи особливо в тіло об'єкта. Швидкість ходи, сила, з якою ви можете згинати кисть руки, гострота слуху, тощо. Якщо сильно пристосуватися, можна поєднати ці показники, отже вийде незла математична модель, здатна оцінити біологічний вік. Чекати смерті чи різати та проколювати голками нікого не треба. Проблема була в тому, що все це не дуже годилося. Ну, наприклад поміряєте ви силу стиснення кисті у спортсмена, який цією самою рукою горіхи коле, або гостроту слуху в учительки, звуковий радар якої вловлює навіть шурхіт шпаргалки, що падає з останньої парти. І вийде у вас, що і спортсмен, і вчителька за біологічним віком молодші, ніж є насправді. Хоча робота у них нервова і до довголіття не призведе.

Незабаром людей все ж таки почали протикати голками для оцінки здоров’я. Набираєш у шприц крові, міряєш кількість лейкоцитів, показники запалення, ліпіди різні та білки, підставляєш дані у формулу, і отримуєш уже точніший біологічний вік. Натренувати холестерин у крові складніше, ніж м’язи чи слух. Всі подібні моделі працювали дуже добре, і зараз їх теж використовують на ура. Можна міряти кілька десятків показників, а якщо заморочитися, то й десятки тисяч. Чим більше показників — тим надійніша оцінка.

Кров — найвдаліше джерело маркерів. Вона всі органи омиває, з усіма спілкується, щось довго в собі зберігає, чогось позбавляється, і, найголовніше, її легко отримати в достатній кількості. Але вона також не ідеальна. Ті самі ліпіди та білок у крові сильно залежать від харчування минулого тижня. А маркери запалення постійно хочуть показати то наявність якогось паразита, то скалки в нозі, а не це ваше старіння. І тут виявляється, що гельмінт у кишечнику або скалка вас математично старить, а рецепт оселедця під шубою, який знає тільки ваша теща, омолоджує. Не всіх влаштовує така ситуація. Хоча всі наведені приклади мають право на існування, і, можливо, секрет молодості тещі саме в її фірмовому рецепті.

Тож науковці не зупинилися на біохімічних показниках крові, яку здобували проколюванням руки шприцем, і пішли далі. Почали шукати вже не просто в самому організмі, а всередині його клітин. Там було багато цікавого. По-перше, всім було зрозуміло, що запускає старіння не сам організм: спочатку старіють його клітини, і у міру того як вони виходять з ладу, старіють і органи, і все тіло. Але що змушує клітини старіти? У нас досі немає відповіді на це запитання. Точніше, відповідей купа — незрозуміло, яка правильна. Проте питання не в цьому, а в тому, як виміряти щось таке усередині клітин, що може й не викликає старіння, втім про це старіння дізнається першим. Прочитати щось максимально близьке до першоджерела старіння.

Тут було багато цікавого. І довжина теломер, і кількість мутацій ДНК, і швидкість ремонту будь-яких пошкоджень, і багато іншого. Але й тут виникали складнощі. По-перше, у клітинку ще спробуй залізь. Якщо крові у людини можна взяти 10−20 мл, доки вона не почне обурюватися, що ви її марнуєте на експерименти, то клітин з цієї крові ви отримаєте з сірникову головку. З такою мізерною кількістю працювати набагато складніше. Та й клітини крові показують нам стан лише кров’яних клітин. Вони з іншими клітинами не дуже спілкуються, як справи у клітин кісток або мозку вони не знають. А з іншими тканинами, окрім крові, людина розлучатися зазвичай не хоче. Та й живуть клітини крові недовго, тому сильно забудькуваті в плані подій минулого. А нам треба знати про старіння всього організму, і з урахуванням накопичених токсинів від сигарет юнацтва, а не тільки стан за минулі місяці.

Була ще одна проблема. Показники крові у людей і мишей були різними, тому що і метаболізм у них різний, і дієти. І якщо ми щось перспективне дізнаємося в дослідах на мишах, немає гарантії, що на людей це впливатиме схожим чином. Оскільки старіння — процес універсальний для всіх багатоклітинних, то і вимірювати хотілося б щось універсальне. Якби мета медицини полягала у лікуванні мишей від різних хвороб, то з цим завданням вона б вже давно і успішно впоралася.

Але починаючи з 2013 року науковці знайшли новий підхід до оцінки біовіку. Вони вирішили, що чим ближче до ДНК шукати, тим краще, і полізли ще глибше в надра клітини — в саме ядро. Якщо з самою ДНК все більш-менш зрозуміло, вона з віком не змінюється і хороша для оцінки вроджених ризиків, то ось метильні мітки на ДНК вже схожі на маркер. Це те майже єдине, що у ДНК змінюється з віком і відрізняється в різних клітинах, змушуючи генетично однакові клітини успішно працювати на благо як печінки, так і серця. Все що пов’язано з метилюванням ДНК називають епігенетикою, тобто тим, що над генетикою.

Ці мітки — звичайно не прості лише мітки, вони також змушують гени працювати або мовчати, і саме за допомоги них клітина керує своєю ДНК і говорить їй, що клітині від неї потрібно. У вкрай спрощеній схемі світу, клітина, яка прожила довге життя і побачила стільки, що вже можна й пригальмувати, наносить відповідні відбитки на свою ДНК, нагадуючи тій, що настав час грандіозні плани згортати, і займатися якимись менш амбітними справами. За своїм метаболізмом поглядати, сигнали передавати, і пожити собі вже врешті-решт. Це в клітинах так і називається — housekeeping, хатнє господарство.

Якщо у нас у геномі 3 млрд літер, то метильних міток може бути всього 45 000. І виникла ідея, що якщо знати, на які з них звернути увагу, то можна там помітити записи клітини про її біологічний вік, тобто те, що вона сама думає про свій вік. Але 45 000 — це також велика кількість для аналізу, і тут на допомогу прийшов штучний інтелект. Згодувавши базу метильних міток різних людей та різних їх органів еластичної нейронної мережі, штучний інтелект зміг вичленувати пару сотень особливо пов’язаних зі старінням ділянок ДНК. Якщо ці показники вставити в потрібну формулу, то можна оцінити біологічний вік з точністю близько 3,5 років, що вже вельми точніше, ніж було раніше, коли ми міряли силу стиснення руки або показники крові.

Епігенетичний вимір біологічного віку відповів на багато питань, які ми ставили перед маркерами попередніх поколінь. Хоч він міряється в основному в крові, проте добре корелює з біологічним віком в інших органах, хоча причини цього не зовсім зрозумілі. Крім того, епігенетичний вік записаний настільки універсальною мовою, що розуміючи принцип, дуже легко зробити такий годинник, який однаково мірятиме старіння і жирафа, і бегемота. І навіть зіставляти їхнє старіння зі старінням людини на клітинному рівні. А це відкриває нове поле для досліджень. Ну а раптом жираф на якомусь етапі свого життя старіє повільніше, ніж зазвичай, і причиною тому є якась африканська рослина, яка квітне лише у певний сезон? Ось зовні за жирафом не скажеш, що йому добре, а клітини його омолоджуються, в той час як ви все хлорелою та ягодами годжі марними давитеся.

Епігенетичний годинник виявився не просто хорошим вимірником природних процесів старіння, а ще й відгукнувся на давно відкриті інтервенції щодо уповільнення або прискорення старіння. Наприклад, давно відомо що обмеження калорій, деяких речовин, і всякого роду ЗСЖ начебто мають уповільнювати старіння. І так. Виявляється, годинник метилювання теж показує, що все корисне —корисно. Але для перевірки цього вже не треба чекати, коли людина помре, щоб порахувати скільки вона прожила. Тепер достатньо подивитися на мітки, які його клітини наносять на молекулу ДНК. Все шкідливе теж виявилося шкідливими, якщо вимірювати цим годинником. Куріння, всілякі раки та інші хвороби, і навіть низький дохід пов’язані з біологічним віком. Кожна з цих кореляцій могла б виявитися просто збігом. Але іноді якщо щось виглядає як качка, крякає як качка і ходить як качка, то ми, науковці, з властивою нам нерішучістю, починаємо замислюватися, чи не качка перед нами.

Найцікавіше те, що відкриття епігенетичного годинника продовжує й досі відбуватися на наших очах. Це тільки у фільмах науковець сидить за мікроскопом, напружено щось розглядає, крутячи гвинтики збільшення, і раптом підіймає голову над окуляром мікроскопа та з третього-четвертого дубля всім своїм обличчям переконливо показує, що відкриття відбулося! У наступному кадрі всі журнали виходять із його фотографією на обкладинках, або він у смокінгу отримує Нобелівську премію. Насправді дуже мало де ще в біології можна щось таке побачити в мікроскоп, що здатне викликати емоції науковця, гідні подібного виразу обличчя. І річ не в низькій емоційності науковців. Не лише в ній. А в тому, що в переважній більшості випадків, відкриття стає більш-менш виразним після того, як проведено безліч розрахунків, оброблено тисячі фотографій або графіків. І навіть після цього тільки найнатренованіший погляд зможе помітити невиразний проблиск відкриття в нетрях цифр і таблиць Екселю. Від того моменту, як проведені розрахунки здадуться науковцю чимось важливим, до того моменту, коли світ дізнається про його знахідку, часто проходять роки. Вони потрібні світовій спільноті, щоб переконатися, що науковець не божевільний і не вигадник. А ще, що йому не просто пощастило. Може таке бути в нескінченному всесвіті, що в якійсь кімнаті всі молекули кисню опиняться в одному кутку, і ми задихнемося. Може статися і таке, що всі кролики в одному експерименті не змовляючись вирішать випадково стати довгожителями. І ми по наївності подумаємо, що вся річ у нашому диво-препараті, який ми на них тестуємо. Так ось, щоб все це перевірити, є довга процедура публікації статей, яка часто важча за сам експеримент. Після публікації дослідження повторюють, модифікують і всіляко змінюють його умови, щоб зрозуміти, чи відтворюватиметься воно. А то, може, кролики увійшли в змову з експериментатором і довше жили тільки під дією його повного надії погляду, або з жалю до нього та його кар'єрі, що зайшла в глухий кут.

Так ось, відкриття епігенетичного годинника триває й досі. Зараз таких годинників вже десятки, і вони конкурують між собою за те, хто точніший і універсальніший. Науковці з усього світу активно перевіряють ще раз, що все корисне — корисне, а все шкідливе — шкідливе. Раптом ми десь помилилися, або годинник не такий вже і правильний, і нам доведеться розіграти сценку мачухи з казки про Білосніжку: сказати, що дзеркальце наше бридко бреше, розбити його і піти шукати те, що нас правильно хвалитиме. Науковці перебирають усі ЗСЖні поради, усі нутрієнти та таблетки, щоб перевірити їх на причетність до процесів старіння, отже нас чекає ще багато відкриттів і в науці про харчування та спортивні навантаження. Багато БАДів виявляться шкідливими, а деякі принесуть нові очки в скарбничку своїх маркетологів. Тестують також усі можливі хвороби, бо може виявитися, що якісь із них більше за інших нас старять, а якісь — ні. І тоді на вивчення шкідливіших хвороб можна буде отримати ще більші гранти.

При цьому ми все ще не можемо розібратися, чому саме метильні мітки і саме в цих генах так добре відображають біологічний вік, хоча самі гени зі старінням не пов’язані, наскільки ми зараз можемо судити. Це особливість генів, їх положення у геномі, чи випадковість? Не зрозуміло також, наскільки клітини крові говорять про старіння всього організму — чи є випадки, в яких вони не реагуватимуть на проблеми якихось органів або навпаки їх перебільшуватимуть. Також не ясно, як нам зрозуміти, що якісь таблетки від старіння, які добре сповільнюватимуть епігенетичний вік, не зламали код метилювання і не просто змінюють його малюнок на ДНК, а справді впливають на старіння. Яким годинником ми можемо перевірити годинник метилювання? Ну і, звичайно, головне питання має звучати так: якщо ми знайшли настільки хороший і універсальний маркер старіння, то наскільки ми близькі до першопричини старіння, або нам просто пощастило, і ми зловили лише спотворене зображення того, що шукаємо?

Текст публікується з дозволу автора

Оригінал

Приєднуйтесь до нашого телеграм-каналу Погляди НВ

Більше блогів тут

Приєднуйтесь до нас у соцмережах Facebook, Telegram та Instagram.

Показати ще новини
Радіо НВ
X