Универсальный маркер? Биологический возраст и как его измеряют

22 июля, 01:40
Александр Коляда: «Десятилетиями те, кто занимается продлением жизни в научных лабораториях, гнались за таблеткой от старости» (Фото:alexraths/Depositphotos)

Александр Коляда: «Десятилетиями те, кто занимается продлением жизни в научных лабораториях, гнались за таблеткой от старости» (Фото:alexraths/Depositphotos)

Самое интересное то, что открытие эпигенетических часов до сих пор продолжает происходить на наших глазах

Десятилетиями те, кто занимается продлением жизни не с прилавков магазинов БАДов, а в научных лабораториях, гнались за таблеткой. От старости, конечно. Но не всегда таблеткой — иногда ее образ представлялся в виде шприца, вируса, нафаршированного генами, пересадки части мозга или переливания крови помоложе и более дерзких. Наверняка думали и о клизмах с чем-то очень перспективным для замедления старения. И если вы сомневаетесь, что ученые тестируют всяческие клизмы на мышах, то не сомневайтесь. Инструкция по мышиным клизмам очень подробно описана в литературе.

Видео дня

Но через некоторое время стало ясно, что даже если мы старение замедлим, то как сможем померить, действительно ли оно замедлилось? Ну, допустим, каких-то гормонов станет больше, каких-то бляшек в сосудах — меньше. Но это гормоны и бляшки, а не именно старение.

Старение всегда надежно измерялось по количеству убитых им в эксперименте животных. Дело в том, что умереть от какого-то несчастья может даже молодой и новорожденный. А вот тот загадочный факт, что с возрастом вероятность умереть увеличивается, и есть сущность старения. То есть, когда вам говорят, что вы состарились, это никак не касается ваших кругов под глазами и морщин на лбу — ничего подобного. Это вам просто говорят, что ваш риск умереть в этом году уже не 1%, а 2%. Подумаешь.

Но так измерять скорость старения слишком долго. Мыши живут по 2 года, обезьяны по 30, а люди еще дольше. Самая нелепая смерть — это смерть в ожидании завершения своего же эксперимента по продлению жизни. Хотелось бы как-нибудь за год-два все закончить, диссертацию сдать и в отпуск уехать, а не ждать результатов исследования, которое будут продолжать еще твои дети.

Все полезное — полезно, а все вредное — вредно

Для этого ученые постоянно искали, что бы такое можно было бы у мышей и людей измерить, чтобы еще при жизни и испытуемых, и экспериментаторов определить скорость старения или скорость его замедления.

Сначала для этого использовали всевозможные штуки, которые можно померить, не влезая особенно в тело объекта. Скорость походки, сила, с которой вы можете сгибать кисть руки, острота слуха и т. д. Если сильно приспособиться, можно соединить эти показатели, так что получится незлая математическая модель, способная оценить биологический возраст. Ждать смерти или резать и прокалывать иглами никого не нужно. Проблема была в том, что все это очень не годилось. Ну, например измерите вы силу сжатия кисти у спортсмена, который этой же рукой орехи колет, или остроту слуха у учительницы, звуковой радар которой улавливает даже шуршание падающей с последней парты шпаргалки. И получится у вас, что и спортсмен, и учительница по биологическому возрасту младше, чем есть на самом деле. Хотя работа у них нервная и к долголетию не приведет.

Вскоре людей все же начали протыкать иглами для оценки здоровья. Набираешь в шприц крови, меряешь количество лейкоцитов, показатели воспаления, липиды разные и белки, подставляешь данные в формулу и получаешь уже более точный биологический возраст. Натренировать холестерин в крови труднее, чем мускулы или слух. Все подобные модели работали очень хорошо, и сейчас их тоже используют на ура. Можно мерить несколько десятков показателей, а если заморочиться, то десятки тысяч. Чем больше показателей — тем надежнее оценка.

Кровь — самый удачный источник маркеров. Она все органы омывает, со всеми общается, что-то долго в себе хранит, чего-то лишается, и самое главное, ее легко получить в достаточном количестве. Но она тоже не идеальна. Те же липиды и белок в крови сильно зависят от питания на прошлой неделе. А маркеры воспаления постоянно хотят показать то наличие какого-то паразита, то занозы в ноге, а не это ваше старение. И тут оказывается, что гельминт в кишечнике или заноза вас математически старит, а рецепт сельди под шубой, который знает только ваша теща, омолаживает. Не всех устраивает подобная ситуация. Хотя все приведенные примеры имеют право на существование, и, возможно, секрет молодости тещи именно в ее фирменном рецепте.

Ученые не остановились на биохимических показателях крови, которую получали прокалыванием руки шприцем, и пошли дальше. Начали искать уже не просто в самом организме, а внутри его клеток. Там было много интересного. Во-первых, всем было понятно, что запускает старение не сам организм: поначалу стареют его клетки, и по мере того как они выходят из строя, стареют и органы, и все тело. Но что заставляет клетки стареть? У нас до сих пор нет ответа на этот вопрос. Точнее, ответов куча — непонятно, какой правильный. Однако вопрос не в этом, а в том, как измерить что-то внутри клеток, что может и не вызывает старения, впрочем об этом старении узнает первым. Прочесть что-то максимально близкое к первоисточнику старения.

Здесь было много интересного. И длина теломера, и количество мутаций ДНК, и скорость ремонта любых повреждений, и многое другое. Но и здесь возникали сложности. Во-первых, в клеточку еще попробуй залезь. Если крови у человека можно взять 10−20 мл, пока он не станет возмущаться, что вы его используете на эксперименты, то клеток из этой крови вы получите со спичечную головку. С таким ничтожным количеством работать гораздо сложнее. Да и клетки крови показывают нам состояние только кровяных клеток. Они с другими клетками не очень общаются, как дела у клеток костей или мозга они не знают. А с другими тканями, кроме крови, человек расставаться обычно не хочет. Да и живут клетки крови недолго, поэтому сильно забывчивы в плане событий прошлого. А нам нужно знать о старении всего организма и с учетом накопленных токсинов от сигарет юношества, а не только состояние за прошедшие месяцы.

Была еще одна проблема. Показатели крови у людей и мышей были разными, потому что и метаболизм у них разный, и диеты. И если мы что-то перспективное узнаем в опытах на мышах, нет гарантии, что на людей это будет влиять подобным образом. Поскольку старение — процесс универсальный для всех многоклеточных, то и измерять хотелось бы что-то универсальное. Если бы цель медицины заключалась в лечении мышей от разных болезней, то с этой задачей она бы уже давно и успешно справилась.

Но начиная с 2013 года, ученые нашли новый подход к оценке биовозраста. Они решили, что чем ближе к ДНК искать, тем лучше и полезли еще глубже в недра клетки — в самое ядро. Если с самой ДНК все более или менее понятно, она с возрастом не меняется и хороша для оценки врожденных рисков, то вот метильные метки на ДНК уже похожи на маркер. Это то почти единственное, что в ДНК меняется с возрастом и отличается в разных клетках, заставляя генетически одинаковые клетки успешно работать во благо как печени, так и сердца. Все что связано с метилированием ДНК называют эпигенетикой, то есть сверх генетикой.

Эти метки обычно не простые всего лишь метки, они также заставляют гены работать или молчать, и именно с помощью них клетка управляет своей ДНК и говорит ей, что клетке от нее нужно. В крайне упрощенной схеме мира, клетка, прожившая долгую жизнь и увидевшая столько, что уже можно и притормозить, наносит соответствующие отпечатки на свою ДНК, напоминая той, что пора грандиозные планы сворачивать, и заниматься какими-то менее амбициозными делами. За своим метаболизмом посматривать, сигналы передавать, и пожить себе уже в конце концов. Это в клетках так и называется — housekeeping, домашнее хозяйство.

Если у нас в геноме 3 млрд букв, то метильных меток может быть всего 45 000. И возникла идея, что если знать, на какие из них обратить внимание, то можно там заметить записи клетки о ее биологическом возрасте, то есть то, что она сама думает о своем возрасте. Но 45 000 — это также большое количество для анализа, и здесь на помощь пришел искусственный интеллект. Скормив базу метильных меток разных людей и разных их органов эластичной нейронной сети, искусственный интеллект смог вычленить пару сотен особенно связанных со старением участков ДНК. Если эти характеристики вставить в подходящую формулу, то можно оценить биологический возраст с точностью около 3,5 лет, что уже значительно точнее, чем было ранее, когда мы мерили силу сжатия руки либо характеристики крови.

Эпигенетическое измерение биологического возраста ответило на многие вопросы, которые мы задавали перед маркерами предыдущих поколений. Хотя он меряется в основном в крови, но хорошо коррелирует с биологическим возрастом в других органах, хотя причины этого не совсем ясны. Кроме того, эпигенетический возраст записан настолько универсальным языком, что понимая принцип, очень легко сделать такие часы, которые одинаково будут мерить старение и жирафа, и бегемота. И даже сопоставлять их старение со старением человека на клеточном уровне. Это открывает новое поле для исследований. Ну а вдруг жираф на каком-то этапе своей жизни стареет медленнее, чем обычно, и причиной тому какое-то африканское растение, которое цветет только в определенный сезон? Вот снаружи по жирафу не скажешь, что ему хорошо, а клетки его омолаживаются, в то время как вы все хлорелой и ягодами годжи бесполезными давитесь.

Эпигенетические часы оказались не просто хорошим измерителем естественных процессов старения, но и откликнулись на давно открытые интервенции относительно замедления или ускорения старения. Например, давно известно, что ограничения калорий, некоторых веществ и всякого рода ЗОЖ вроде бы должны замедлять старение. И да. Оказывается, часы метилирования тоже показывают, что все полезное — полезно. Но для проверки этого уже не нужно ждать, когда человек умрет, чтобы сосчитать сколько он прожил. Теперь достаточно посмотреть на метки, которые его клетки наносят на молекулу ДНК. Все вредное тоже оказалось вредным, если измерять эти часы. Курение, всевозможные раки и другие болезни, а также низкий доход связаны с биологическим возрастом. Каждая из этих корреляций могла бы оказаться просто совпадением. Но иногда если что-то выглядит как утка, крякает как утка и ходит как утка, то мы, ученые, со свойственной нам нерешительностью, начинаем задумываться, не утка ли у нас.

Самое интересное то, что открытие эпигенетических часов продолжает до сих пор происходить на наших глазах. Это только в фильмах учёный сидит за микроскопом, напряженно что-то рассматривает, крутя винтики увеличения, и вдруг поднимает голову над окуляром микроскопа и с третьего-четвертого дубля всем своим лицом убедительно показывает, что открытие произошло! В следующем кадре все журналы выходят с его фотографией на обложках или он в смокинге получает Нобелевскую премию. На самом деле очень мало где еще в биологии можно что-то увидеть в микроскоп, что способно вызвать эмоции ученого, достойные подобного выражения лица. И дело не в низкой эмоциональности ученых. Не только в ней. А в том, что в подавляющем большинстве случаев открытие становится более или менее отчетливым после того, как проведено множество расчетов, обработаны тысячи фотографий или графиков. И даже после этого только самый натренированный взгляд сможет заметить невнятный проблеск открытия в дебрях цифр и таблиц Экселя. С того момента, как проведенные расчеты покажутся ученому чем-то важным, до того момента, когда мир узнает о его находке, часто проходят годы. Они нужны мировому сообществу, чтобы убедиться, что ученый не сумасшедший и не выдумщик. А еще что ему не просто повезло. Может быть в бесконечной вселенной, что в какой-то комнате все молекулы кислорода окажутся в одном углу, и мы задохнемся. Может произойти и такое, что все кролики в одном эксперименте не сговариваясь, решат случайно стать долгожителями. И мы по наивности подумаем, что все дело в нашем чудо-препарате, который мы на них тестируем. Так вот, чтобы все это проверить, есть долгая процедура публикации статей, которая часто тяжелее самого эксперимента. После публикации исследования повторяют, модифицируют и всячески изменяют его условия, чтобы понять, будет ли оно воспроизводиться. А то, может, кролики вошли в сговор с экспериментатором и дольше жили только под действием его полной надежды взгляда, или из жалости к нему и его карьере, зашедшей в тупик.

Так вот, открытие эпигенетических часов продолжается до сих пор. Сейчас таких часов уже десятки, и они конкурируют между собой за то, кто точнее и универсальнее. Ученые со всего мира активно перепроверяют, что все полезное — полезно, а все вредное — вредно. Вдруг мы где-то ошиблись, или часы не такие уж и правильные, и нам придется разыграть сценку мачехи из сказки о Белоснежке: сказать, что зеркальце наше мерзко лжет, разбить его и пойти искать то, что нас будет правильно хвалить. Ученые перебирают все ЗОЖные советы, все нутриенты и таблетки, чтобы проверить их на причастность к процессам старения, так что нас ждет еще много открытий и в науке о питании и спортивных нагрузках. Многие БАДы окажутся вредными, а некоторые принесут новые очки в копилку своих маркетологов. Тестируют также все возможные болезни, потому что может оказаться, что некоторые из них больше других нас старят, а какие-то нет. И тогда на изучение более вредных болезней можно будет получить еще большие гранты.

При этом мы все еще не можем разобраться, почему именно метильные отметины и именно в этих генах так хорошо отражают биологический возраст, хотя сами гены со старением не связаны, насколько мы сейчас можем судить. Это особенность генов, их положение в геноме или случайность? Не понятно также, насколько клетки крови говорят о старении всего организма — есть ли случаи, в которых они не будут реагировать на проблемы каких-либо органов или, наоборот, их будут преувеличивать. Также не ясно, как нам понять, что какие-то таблетки от старения, хорошо замедляющие эпигенетический возраст, не сломали код метилирования и не просто меняют его рисунок на ДНК, а действительно влияют на старение. Какими часами мы можем проверить часы метилирования? Ну и, конечно, главный вопрос должен звучать так: если мы нашли столь хороший и универсальный маркер старения, то насколько мы близки к причине старения, или нам просто повезло, и мы поймали лишь искаженное изображение того, что ищем?

Текст публикуется с разрешения автора

Оригинал

Присоединяйтесь к нашему телеграм-каналу Погляди НВ

Больше блогов здесь

Показать ещё новости
Радіо НВ
X